大和川は奈良県桜井市の北東部、貝ヶ平山（かいがひらやま、標高822m）近辺を源流とする川で、上流部では初瀬川と称される。奈良盆地を西に向かって流れつつ、佐保川、曽我川、葛城川、高田川、竜田川、富雄川など盆地内の大半の河川を生駒山系の手前までに合わせる。生駒山系と葛城山系の間を抜けて、大阪平野に出ると柏原市で南河内を流れてきた石川と合流してまっすぐ西へと流れ、大阪市と堺市の間で大阪湾に流れ込む。

大和川の奈良県域では、本川に向かって支川が放射状に流れ込み、大阪府域では、河川の付替えにより、南方の支川のみが流入するという特徴があります。